快盈v手机版APP - 快盈v赔率

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

科学家成功合成铹的第14个同位素******

　　超镄新核素铹-251不仅是近20年来科研人员首次直接合成的铹的新同位素，也是迄今为止合成的中子数N为148的最重同中子异位素。铹-251具有α衰变性，可以发射出两个不同能量的α粒子。

　　超重元素的合成及其结构研究是当前原子核物理研究的一个重要前沿领域。铹是可供合成并进行研究的一种超镄元素，引起了人们极大的兴趣。

　　近日，科研人员利用美国阿贡国家实验室充气谱仪（AGFA）成功合成了超镄新核素铹-251。相关成果发表于核物理学领域期刊《物理评论C》。

　　此次合成铹的新同位素，运用了什么技术方法？合成得到的铹-251，具有什么基本特征？合成的铹-251对于物理、化学等学科的研究来说具有什么意义？针对上述问题，记者采访了这一工作的主要完成人之一，中国科学院近代物理研究所副研究员黄天衡。

　　不断进行探索，再次合成铹同位素

　　铹的化学符号为Lr，原子序数为103，是第11个超铀元素，也是最后一个锕系元素。“一般来说，原子序数大于铹的元素被称为超重元素。”黄天衡介绍。

　　质子数相同而中子数不同的同一元素的不同核素互称为同位素。同一种元素的同位素在化学元素周期表中占有同一个位置，同位素这个名词也因此而得名。

　　103号元素由阿伯特·吉奥索等科研人员于1961年首次合成。为纪念著名物理学家欧内斯特·劳伦斯，103号元素被命名为铹。锕系元素是元素周期表ⅢB族中原子序数为89—103的15种化学元素的统称，其中，铹元素在锕系元素中排名最后。

　　截至目前，科研人员们共合成了铹的14个同位素，质量数分别为251—262、264、266。目前合成的铹的14个同位素中，铹-251至铹-262是在实验中通过熔合反应直接合成的，铹-264和铹-266则是将原子序数更高的核素通过衰变生成的。

　　目前，铹的化学研究中最常使用的同位素是铹-256和铹-260。科研人员通过化学实验证实铹为镥的较重同系物，具有+3氧化态，可以被归类为元素周期表第七周期中的首个过渡金属元素。由于铹的电子组态与镥并不相同，铹在元素周期表中的位置可能比预期的更具有波动性。在核结构研究方面，受限于合成截面等原因，目前的研究仅集中在铹-255上。然而即使是铹-255，其结构能级的指认目前也还存有争议。

　　通过熔合反应，形成新的原子核

　　铹和其他原子序数大于100的超镄元素一样，无法通过中子捕获生成。目前铹只能在重离子加速器中通过熔合反应合成。由于原子核都具有正电荷而会相互排斥，因此，只有当两个原子核的距离足够近的时候，强核力才能克服上述排斥并发生熔合。粒子束需要通过重离子加速器进行加速。在轰击作为靶的原子核时，粒子束的速度必须足够大，以克服原子核之间的排斥力。

　　“仅仅靠得足够近，还不足以使两个原子核发生熔合。两个原子核更可能会在极短的时间内发生裂变，而非形成单独的原子核。”黄天衡介绍，如果这两个原子核在相互靠近的时候没有发生裂变，而是熔合形成了一个新的原子核，此时新产生的原子核就会处于非常不稳定的激发态。为了达到更稳定的状态，新产生的原子核可能会直接裂变，或放出一些带有激发能量的粒子，从而产生稳定的原子核。

　　在此次实验中，科研人员利用美国阿贡国家实验室ATLAS直线加速器提供的钛-50束流轰击铊-203靶，通过熔合反应合成了目标核铹-251。这个新的原子核产生后，会和其他反应产物一起被传输到充气谱仪（AGFA）中。在充气谱仪（AGFA）中，铹-251会被电磁分离出来，并注入到半导体探测器中。探测器会对这个新原子核注入的位置、能量和时间进行标记。

　　“如果这个原子核接下来又发生了一系列衰变，这些衰变的位置、能量和时间将再次被记录下来，直至产生了一个已知的原子核。该原子核可以由其所发生的衰变的特定特征来识别。”黄天衡说。根据这个已知的原子核以及之前所经历的系列连续衰变的过程，科研人员可以鉴别注入探测器的原始产物是什么。

　　超镄新核素铹-251不仅是近20年来科研人员首次直接合成的铹的新同位素，也是迄今为止合成的中子数N为148的最重同中子异位素（具有相同中子数的核素），还是利用充气谱仪（AGFA）合成的首个新核素。目前的实验结果表明，铹-251具有α衰变性，可以发射出两个不同能量的α粒子。

　　拓展新的领域，推动超重核理论研究

　　由于形变，若干决定超重核稳定岛位置的关键轨道能级会降低到质子数Z约等于100、中子数N约等于152核区的费米面附近。对于这一核区的谱学研究可以对现有描述稳定岛的各个理论模型进行严格检验,从而进一步了解超重核稳定岛的相关性质。由于上述原因，对于这一核区的谱学研究是当下探索超重核结构性质的热点课题。

　　此前的理论模型均无法准确地描述这一核区铹的质子能级演化，相关的实验数据十分有限。“本次实验的初衷为把铹的结构研究进一步拓展到丰质子区，尝试开展系统性的研究。”黄天衡表示。

　　研究结果表明，形成超重核稳定岛的关键质子能级在铹的丰质子同位素中存在能级反转现象。此外，研究人员还通过推转壳模型下粒子数守恒方法（PNC-CSM）较好地描述了这一现象，并指出了ε_6形变在这一核区的质子能级演化中起到的重要作用。

　　“此次研究指出了ε_6形变在铹的丰质子核区的质子能级演化中起到的重要的作用，对现有的理论研究提出了新的挑战，将推动超重核领域相关理论研究的发展。”黄天衡说。（记者颉满斌）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）